ÇABUK YORULMA , KULAK AĞRISI , İŞTAHSIZLIK , AKRABA EVLİLİĞİ GİBİ SEBEPLER GAUCHER HASTALIĞI SEBEBİ OLABİLİR Mİ ?GAUCHER HASTALIĞI NEDİR?

ÇABUK YORULMA , KULAK AĞRISI , İŞTAHSIZLIK , AKRABA EVLİLİĞİ GİBİ SEBEPLER GAUCHER HASTALIĞI SEBEBİ OLABİLİR Mİ ?GAUCHER HASTALIĞI NEDİR?

* İnönü Üniversitesi, Turgut Özal Tıp Merkezi, Hematoloji Bilim Dalı, MALATYA

** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, ANKARA

ÖZET

Gaucher hastalığı, en sık görülen lipid  depo hastalığıdır. Hastalık, otozomal resesif geçer ve lizozomal bir enzim olan b-glikoserebrosidazı  kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucunda  ortaya çıkar. Glikoserebrosidaz  eksikliği, glikoserebrosidin (glikoseramid) monosit-makrofaj sistemi hücrelerinde birikmesine neden olur. Hastalık, açıklanamayan splenomegali, pansitopeni, kemik ağrılarının ve patolojik kırıkların ayırıcı tanısında düşünülmelidir. Gaucher hastalığının Türkiye’de sıklığı bilinmemektedir. Bu makalede Tip 1 Gaucher hastalığı tanısı konulan 2 olgu sunuldu ve konu ile ilgili literatür gözden geçirildi.

Anahtar Kelimeler: Gaucher hastalığı, glikoserebrosidaz eksikliği, splenomegali

SUMMARY

Gaucher Disease: Report of Two Cases

Gaucher disease is the most common of the lipid storage disorders. It is inherited as autosomal recessive  and is caused by mutations in the gene encoding the lysosomal enzyme ß-glucocerebrosidase. Deficiency of glucocerebrosidase leads to the accumulation of the lipid glucocerebroside (glucosylceramide) within the lysosomes of the monocyte-macrophage system. The disease should be considered in the differential diagnosis of patients who present with unexplained splenomegaly, pancytopenia, bone pain and pathologic fractures. The incidence of Gaucher disease is unknown in Turkish populations. In this article, two cases of Gaucher disease was presented and literature was reviewed.

Key Words: Gaucher disease, glucocerebrosidase deficiency, splenomegaly

GİRİŞ

Gaucher hastalığı, en sık görülen lipid depo hastalığıdır. Hastalık otozomal resesif geçer ve lizozomal bir enzim olan b-glikoserebrosidazı kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucunda ortaya çıkar. Gaucher hastalığının klinik bulgu ve belirtileri, azalmış b-glikoserebrosidaz aktivitesi sonucu kemik iliği, dalak, karaciğer, akciğer ve böbrek gibi organlarda glikoserebrosidin birikmesiyle oluşmaktadır (1). Bu birikime bağlı olarak pansitopeni, hepatosplenomegali, pulmoner infiltratlar, kemik lezyonları ve glomerüler hasar gibi farklı organ disfonksiyonları ortaya çıkabilmektedir (1). İlk kez 1882 yılında Gaucher tarafından bildirilen hastalığın günümüze kadar 3 alt tipi tanımlanmıştır. Hastalığın her 3 tipinde de b-glikoserebrosidaz enzim aktivitesinde yetersizlik sözkonusudur. Tip 1 olgularının aksine, b-glikoserebrosidaz aktivitesinin ağır şekilde baskılandığı Tip 2 ve Tip 3 Gaucher olgularında santral sinir sistemi tutulumuna bağlı nörolojik bozukluklar da ortaya çıkmaktadır. İzah edilemeyen dalak ve karaciğer büyüklüğü, kanamaya eğilim, kemik ağrıları ve patolojik kırıkları olan olgularda Gaucher hastalığından şüphe edilmelidir. Tip 1 Gaucher hastalığının sıklığı konusunda ülkemizde yeterli veri bulunmamaktadır. Bu makale, splenomegali ve trombositopeni etyolojisi araştırılırken, Tip 1 Gaucher hastalığı tanısı konulan iki hastayı Türk tıp literatürüne kazandırmak amacı ile sunulmuştur.

OLGU 1

Üç yıldan beri çabuk yorulma şikayeti ile başvuran 20 yaşındaki erkek hastanın fizik muayenesinde, dalağın kot altında 11 cm olarak palpe edilmesi dışında anlamlı bir bulgu yoktu. Tam kan sayımında Hb: 13.3 g/dL, Htc: %39.6, lökosit: 4700/mm3, trombosit: 39.000/mm3, MCV: 85 fl, sedim: 7 mm/saat olarak bulundu. Periferik yaymada ise; %52 parçalı nötrofil, %40 lenfosit, %8 monosit, trombositler her sahada 2’li ve 3’lü kümeler şeklinde ve normokrom normositer eritrosit morfolojisi mevcuttu. Biyokimya tetkikleri normal olan hastanın, batın ultrasonografisinde dalak büyüklüğü (197 mm) dışında anlamlı bulgu tespit edilemedi. Kemik iliğinde, çekirdekleri eksantrik yerleşmiş soluk ve geniş sitoplazmalı Gaucher hücre infiltrasyonu görüldü. Gaucher hastalığı düşünülen olguda, b-glikoserebrosidaz enzim düzeyi düşük olarak bulunurken, DNA çalışmasında da 370 nolu mutasyonu (homozigot) tespit edildi. Nöroloji ve göz konsültasyonlarında herhangi bir bozukluk saptanamadı. Tip 1 Gaucher hastalığı tanısı konulan hastada, Gaucher hücresi infiltrasyonuna bağlı splenomegali ve kemik iliği tutulumu dışında başka herhangi bir organ disfonksiyonu saptanamadı.

OLGU 2

Kulak ağrısı şikayeti ile kulak-burun-boğaz kliniğince tetkikleri yapılan 25 yaşındaki kadın hasta, trombositopeni tespit edilmesi nedeniyle polikliniğimize başvurdu. Hastanın fizik muayenesinde sadece splenomegali (kot altında 8 cm) mevcuttu. Tam kan sayımında Hb: 10.6 g/dL, Htc: %32.2, lökosit: 8100/mm3, trombosit: 46.000/mm3, MCV: 86 fl, sedim: 35 mm/saat olarak bulundu. Periferik yaymada ise; %50 parçalı nötrofil, %40 lenfosit, %8 monosit, %2 bazofil, trombositler her sahada 4’lü ve 5’li kümeler şeklinde ve normokrom normositer eritrosit morfolojisi mevcuttu. Biyokimya tetkikleri normal olan hastanın, batın ultrasonografisinde  dalak büyüklüğü dışında (180 mm) anlamlı bulgu tespit edilemedi. Kemik iliği aspirasyonu değerlendirilmesinde, çekirdekleri eksantrik yerleşmiş soluk ve geniş sitoplazmalı Gaucher hücreleri görüldü (Resim 1, 2). Tanıyı kesinleştirmek için çalışılan b-glikoserebrosidaz enzimi düzeyi düşük bulundu ve DNA çalışmasında 310 nolu mutasyon (homozigot) tespit edildi. Nörolojik ve göz muayenelerinde bozukluk saptanamayan hasta, Tip 1 Gaucher hastalığı tanısı ile izleme alındı. Takip süresi içerisinde hastada kanama, kemik ağrısı, kırık ve herhangi bir organ disfonksiyonu gözlenmedi.

TARTIŞMA

Gaucher hastalığının günümüze kadar tanımlanan 3 alt tipinden en sık görüleni, olgularımızda olduğu gibi, kronik nonnöropatik tiptir (Tip 1). Toplumumuzda ve diğer ırklarda görülebilen bir hastalık olmasına rağmen, ülkemizdeki sıklığı hakkında henüz yeterli veri bulunmamaktadır. Şimdiye kadar bildirilen olguların çoğu Ashkenazi Yahudilerinde rapor edilmiştir (2). Her iki olgumuzda yapılan aile taramasının negatif olarak bulunması, Gaucher hastalığının kuşak atlaması yapabileceği ve daha sonraki kuşaklarda ortaya çıkabileceği bilgisiyle uyumludur (3). Bununla birlikte ülkemizde az da olsa, ailesel Gaucher olgularını bildiren yayınlar da bulunmaktadır (4). Tip 1 Gaucher hastalığının klinik bulgu ve belirtileri genellikle yetişkin dönemde ortaya çıkmakla birlikte, erken çocukluk dönemi ile erişkin dönem arasındaki herhangi bir sürede de ortaya çıkabilir. Olgularımızın tanı anında 20 ve 25 yaşlarında olması literatürdeki bilgilerle uyumludur. Bununla birlikte literatürde ilk tanının 70 yaşından sonra konulduğunu bildiren yayınlar da bulunmaktadır (5). Az sayıda da olsa bazı yayınlarda, splenomegalinin saptanamadığı Gaucher’li olguların varlığından söz edilse de Gaucher hücrelerinin infiltrasyonuna bağlı erken dönemlerde ortaya çıkan splenomegali, hastalığın en önemli fizik muayene bulgularından birini oluşturmaktadır. Her iki olgumuzda da orta derecede dalak büyüklüğü olmasına rağmen, dalağın sağ iliak fossayı tamamen dolduracak kadar büyümüş olduğunu bildiren olgular da bildirilmektedir (6). Tip 1 Gaucher olgularında temel semptomlar, kemik iliği infiltrasyonu ve/veya hipersplenizme bağlı ortaya çıkan pansitopenilerle ilişkilidir. Lökosit sayıları ve formülleri normal olarak saptanan olgularımızın birinde trombositopeni ve anemi, diğerinde ise sadece trombositopeni tespit edildi. Trombositopeniye bağlı kanama, Gaucher’li hastalarda en sık görülen semptomlardan biri olmasına rağmen, olgularımızda trombositopeniye bağlı kanama bulgusu yoktu. Her iki olgumuzda kemik ağrısı ve radyolojik bulgu olmamasına rağmen, Tip 1 olguların çoğunda distal femurda radyolojik olarak saptanan Erlenmeyer deformitesi görüldü. Ayrıca, olguların en az %20’sinde (özellikle Tip 1 ve Tip 3) kemiklerde mineralizasyon bozukluğu, kortikal incelme, osteopeni ve osteonekroz sonucu ağrı ve patolojik kırıkların görüldüğü bildirilmektedir (7). Literatürde bildirilen hastaların önemli bir kısmında hepatomegali mevcut olduğu, daha az sıklıkta da portal hipertansiyon ve sirozun gelişebileceği bildirilmektedir (8). Gaucher’li olgularda akciğer ve böbrek tutulumunun da önemli morbidite ve mortalite nedeni olabileceği bildirilmekle beraber, olgularımızda karaciğer, akciğer ve böbrek bozukluğu saptanamadı.

Gaucher hastalarının kemik iliğinde, olgularımızda olduğu gibi, çekirdekleri eksantrik yerleşimli, sitoplazmasında ince inklüzyon cisimcikleri olan bol sitoplazmalı büyük hücreler görülür. Bu hücrelerin görülmesi Gaucher hastalığı şüphesini kuvvetlendirmekle birlikte; bazı depo hastalıklarında, solid tümörlerin kemik metastazlarında ve kronik miyelositer lösemide de benzer hücreler görülebileceği unutulmamalıdır. Tip 1 Gaucher hastalarında tartarat rezistans asit fosfataz ve anjiyotensin “converting” enzim (ACE) düzeyleri genellikle artmıştır. Olgularımızın birinde de serum ACE değerinin normale göre yaklaşık 8 kat artmış olduğu tespit edildi. Gaucher hastalığının her 3 tipinde de periferal lökositlerde veya fibroblast kültürlerinde b-glikoserebrosidaz enzim aktivitesinin eksikliğinin gösterilmesi, hastalığın tanısı için temel kriterdir. Olgularımızın ikisinde de b-glikoserebrosidaz enzim aktivitesi normalden düşük bulundu. Çalışmalar, b-glikoserebrosidazı kodlayan genlerde 35’ten fazla farklı mutasyonun varlığını ortaya koymuştur. Bu mutasyonların çoğunu, hastalarımızın ikisinde de olduğu gibi nokta mutasyonları oluşturmaktadır.

Tip 1 Gaucher’li olgularda, b-glikoserebrosidaz enzim replasman tedavisi önerilmektedir (8). Plasental ya da rekombinant kaynaklı b-glikoserebrosidaz enzim (ceredase R) replasman tedavisi ile kemik deformitelerinde ve ilik fonksiyonlarında düzelme sağlanmasının yanında, dalak ve karaciğer büyüklüğünün de gerilediği gösterilmiştir (8). Aynı şekilde, seçilmiş hasta gruplarında yapılan allogeneik kemik iliği nakillerinden başarılı sonuçlar alındığını bildiren yayınlar da vardır (1). Hastalarımız trombositopenik olmalarına rağmen, takip süresince her ikisinde de kanama bulgusu gözlenmedi. Hipersplenizm ya da semptomatik trombositopenisi olan olgularda splenektomi yapılması, trombositopenide düzelme sağlayabilir. Ancak bu olgularda, karaciğer ve kemik iliğinde hücre infiltrasyonunda artış olabileceği ve buna bağlı olarak semptomların daha da şiddetlenebileceği bildirilmektedir (6).

Sonuç olarak; dalak büyüklüğü, trombositopeni ve anemisi olan hastaların etyolojisinde, nadir olmasına rağmen Gaucher hastalığı da düşünülmelidir.

KAYNAKLAR

  1. Beutler E. Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991; 325: 1354-60.
  2. Tsuji S, et al. Genetic heterogeneity in type 1 Gaucher disease: Multiple genotypes in Ashkenazic and non Ashkenazic individuals. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 85: 1949.
  3. Amaral O, Fortuna AM, Lacerda L, et al. Molecular characterisation of Type 1 Gaucher disease families and patients: Intrafamilial heterogeneity at the level. J Med Genet 1994; 31: 401-4.
  4. Ertürk N ve ark. Ailevi özellik gösteren Tip 1 “Gaucher hastalığı” olgusu. Endokrinolojide Yönelişler 1998; 9: 127-9.
  5. Berabi A, Wishnitzer R, Van der Walde U. Gaucher’s disease: Unexpected diagnosis in three patients over seventy years old. Nouv Rev Fr Hematol 1984; 26: 201.
  6. Medoff AS, Boyrad ED. Gaucher’s disease in 29 cases: Hematologic complications and effect of splenectomy. Am Intern Med 1954; 40: 481.
  7. Stowens DW, Teitelbaum SL, Kahn AJ, et al. Skeletal complications of Gaucher’s disease. Medicine 1985; 64: 310-22.
  8. Pastores GM, Sibille AR, Grabowski GA. Enzyme therapy in Gaucher disease Type I: Dosage, efficacy and adverse effects in 33 patients treated for 6 to 24 months. Blood 1993; 82: 408-16.

YAZIŞMA ADRESİ

Doç. Dr. İsmet AYDOĞDU

İnönü Üniversitesi Turgut Özal Tıp Merkezi

Hematoloji Bilim Dalı

MALATYA

e-mail: iaydogdu@inonu.edu.tr

Sosyal Medyada Paylaşın:

BİRDE BUNLARA BAKIN

Düşüncelerinizi bizimle paylaşırmısınız ?